酪氨酸激酶抑制剂（TKI）彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗结局。然而，TKI治疗的长期毒性（包括体重增加）正日益受到重视。体重增加主要报告于涉及阿来替尼、洛拉替尼和神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）抑制剂的研究中。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗结局。然而，TKI治疗的长期毒性（包括体重增加）正日益受到重视。体重增加主要报告于涉及阿来替尼、洛拉替尼和神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）抑制剂的研究中。[1]
本文作者
根据2023年ESMO指南，晚期ALK阳性NSCLC患者的首选一线治疗方案包括阿来替尼、洛拉替尼和布格替尼，这些药物均已显示出显著的无进展生存期（PFS）获益。值得注意的是，阿来替尼的中位PFS为34.8个月，而洛拉替尼的中位PFS在五年随访时仍未达到。ALK-TKI的适应症可能会扩大，因为最近的研究表明，辅助阿来替尼治疗可显著改善早期切除后NSCLC患者的无病生存期。
鉴于ALK-TKI疗程较长且患者预期长期生存，解决体重增加的副作用变得越来越重要。一项纳入46名接受阿来替尼治疗的荷兰患者队列研究发现，患者的身体成分发生了不健康的变化，其特征是内脏脂肪组织和腰围增加，从而导致肌少性肥胖的发病率更高。[1]另一项研究表明，在涉及阿来替尼的临床试验中，体重增加的情况被低估，近一半的患者体重比基线体重增加了5%以上。[2]
体重增加的机制尚不完全清楚。这可能与原肌球蛋白受体激酶B（TRKB）抑制有关。洛拉替尼（另一种治疗ALK+转移性NSCLC的重要药物）也观察到了体重增加现象。
GLP-1RA进行体重管理对TKI治疗的影响
肥胖与200多种疾病相关，并会对身体健康、心理健康和生活质量产生负面影响，尽管关于其对肺癌的影响尚无前瞻性信息。生活方式干预（饮食和运动）是肥胖治疗的基石。此外，在过去十年中，使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）进行体重管理的有效干预措施已经出现。GLP-1RA（例如利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽）通过模拟内源性GLP-1活性发挥作用，从而改善胰岛素敏感性、延迟胃排空并增强饱腹感。STEP临床试验已证实司美格鲁肽可有效减轻临床体重。[3]然而，恶性肿瘤患者被排除在GLP-1RA的试验之外。
联合GLP-1RA治疗TKI引起的体重增加是一种充满希望的策略。一例病例报告描述了GLP-1RA与TKI的成功联合治疗，该患者在服用阿来替尼后开始服用司美格鲁肽。[4]然而，使用GLP-1RA前必须仔细考虑几个因素：鉴于GLP-1RA常见的胃肠道副作用，理论上它们可以降低口服TKI的吸收。
由于阿来替尼具有亲脂性，高度依赖膳食脂肪才能充分溶解，因此充足的食物摄入对于维持足够的药物暴露量至关重要。[5]据我们所知，首项将GLP-1RA（本例中为司美格鲁肽）与TKI阿来替尼联合应用的研究表明，与阿来替尼单药治疗相比，仅使用一次司美格鲁肽即可使阿来替尼总暴露量降低32%，且差异具有临床意义。[6]这会对治疗疗效产生影响：一项回顾性分析显示，与阿来替尼血浆谷浓度较低者相比，血浆谷浓度高于435ng/mL者的疗效延长。
前瞻性ADAPT-ALEC随机试验（NCT05525338）目前正在欧洲积极招募患者，该试验有助于探究维持充足的阿来替尼暴露量的临床意义，其结果可能强调在临床实践中进行治疗药物监测的必要性，尤其是在可能适合接受GLP-1RA治疗的患者中。虽然尚未确定洛拉替尼的暴露-反应关系，但类似相互作用也可能影响洛拉替尼，即使洛拉替尼的摄取不依赖于食物。
预防体重增加仍然比肥胖治疗更可取。应在开始TKI治疗前告知患者可能发生体重增加这一副作用，并建议患者尽可能坚持步行和锻炼。新的研究将重点关注使用GLP-1RA治疗TKI所致体重增加的有效性和安全性。我们研究小组开展了一项新的前瞻性队列研究，专门针对非小细胞肺癌患者TKI治疗后的体重增加，期待该研究结果以及其他有望在未来几年发表的有前景的研究结果。
参考文献
1.de Leeuw SP，Pruis MA，Sikkema BJ，et al.Analysis of Serious Weight Gain in Patients Using Alectinib for ALK-Positive Lung Cancer.J Thorac Oncol 2023;18:1017-1030.
2.Sikkema BJ，Baart SJ，Paats MS，et al.Body Weight Gain Associated With Alectinib in Patients With ALK+Non-Small Cell Lung Cancer:Pooled Analysis of Individual Patient Data From Four Prospective Clinical Trials.J Clin Oncol 2024:JCO2401579.
3.Garvey WT，Batterham RL，Bhatta M，et al.Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity:the STEP 5 trial.Nat Med 2022;28:2083-2091.
4.Lee ATM，Ou SI，Lisberg A.Letter to Editor.Re“de Leeuw SP，et al.Analysis of Serious Weight Gain in Patients Using Alectinib for ALK Positive Lung Cancer，”Semaglutide a Potential Treatment for Serious Weight Gain From ALK Tyrosine Kinase Inhibitors?J Thorac Oncol 2023;18:e97-e99.
5.Lanser DAC，de Leeuw SP，Oomen-de Hoop E，et al.Influence of Food With Different Fat Concentrations on Alectinib Exposure:A Randomized Crossover Pharmacokinetic Trial.J Natl Compr Canc Netw 2023:1540-1413.
6.Lanser DAC，Heersche N，Oomen-de Hoop E，et al.1280P Effects of semaglutide on the exposure of alectinib in patients with NSCLC.Annals of Oncology 2024;35:S817.
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